ML.4.
Il Biologo molecolare. Controllo neuropeptidergico della bioenergetica neuronale. Rilevanza nella clinica del controllo del peso.
Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica, Università degli Studid di Milano, Centro di Studio e Ricerca sull’Obesità
Nisoli E
Premesse. L’accumulo di conoscenze sui processi centrali e periferici coinvolti nel controllo del peso ha contribuito, negli ultimi venti anni, a proporre nuove ipotesi patogenetiche per le malattie del comportamento alimentare, soprattutto per l’obesità complicata o sindrome metabolica. Negli anno ’40, lesioni sperimentali rivelarono l’importanaza delle strutture ipotalamiche mediale e laterale. Negli anni ’80 e ’90, numerosi neuropeptidi e ormoni periferici vennero identificati come critici per un appropriato comportamento alimentare, per una corretta spesa energetica e, quindi, per l’omeostasi del peso. Negli anni 2000, le analisi metaboliche di topi geneticamete ingegnierizzati con mutazioni limitate solo a gruppi ristretti di neuroni o in tessuti specifici hanno fatto avanzare notevolmente le nostre conoscenze di base sui circuiti centrali e periferici tramite cui i neuroni controllano il bilancio energetico e come questi comunichino con i tessuti periferici, in uno scambio continuo di informazioni a feed-back.
La sindrome metabolica e il processo di invecchiamento. Le caratteristiche cliniche della sindrome richiamano le patologie legate all’invecchiamento, suggerendo che processi molecolari comuni possano giocare ruoli importanti nel loro sviluppo. A causa delle complesse basi molecolari della sindrome e delle patologie dell’invecchiamento, la terapia é una sfida difficile da affrontare e che attualmente si basa sull’utilizzo di molti principi attivi somministrati contemporaneamente (anti-diabetici, anti-ipertensivi, farmaci per il controllo della dislipidemia, anti-trombotici, ecc.). Questo comporta un aumentato rischio di interazioni avverse tra i diversi farmaci utilizzati. L’identificazione di un meccanismo fisiopatologico comune ai molteplici quadri clinici della sindrome metabolica e delle malattie legate all’invecchaimento offrirebbe un importante target farmacologico.
La bioenergetica e il difetto di funzionalità mitocondriale nelle patologie del controllo del peso. Evidenze sempre più numerose dimostrano che esiste una correlazione tra l’accumulo di grasso viscerale ed ectopico e l’invecchiamento, da una parte, e la diminuzione della funzionalità mitocondriale in diversi modelli animali dall’altra. Studi condotti nei nostri laboratori hanno dimostrato che la biogenesi e la funzione mitocondriale sono indotte dall’ossido nitrico (NO) prodotto dall’enzima ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) (1). In seguito, abbiamo riscontrato che modelli animali di sindrome metabolica presentano una ridotta mitocondriogenesi eNOS-dipendente e un deficit nella produzione di ATP nel tessuto adiposo e muscolare (2). Studi condotti nei pazienti rafforzano l’evidenza che una disfunzione mitocondriale giochi un ruolo significativo nella fisiopatologia della sindrome metabolica.
La restrizione calorica e la bioenergetica cellulare. Una strategia per contrastare l’insorgenza delle malattie associate all’invecchiamento è la restrizione calorica (CR), da tempo nota per prolungare la durata della vita in diverse specie animali. L’obiettivo principale in quest’area di ricerca è lo studio dei meccanismi intracellulari che mediano gli effetti della CR con lo scopo di disegnare i cosiddetti “CR-mimetici”, cioè farmaci finalizzati ad ottenere i benefici effetti della CR in termini di longevità e salute. Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che la CR induce l’espressione di eNOS e che la conseguente aumentata produzione di NO attiva la mitocondriogenesi in diversi tessuti (3). Scopo delle nostre indagini, dunque, è identificare molecole in grado di indurre, in maniera eNOS-dipendente, la genesi di mitocondri funzionanti nei tessuti metabolicamente attivi.
Gli aminoacidi e la bioenergetica cellulare. È noto che gli aminoacidi essenziali e, in particolare, quelli a catena ramificata (BCAA), hanno effetti salutari sia negli animali che nell’uomo. Recenti studi hanno, infatti, dimostrato che la supplementazione dietetica con una miscela di aminoacidi arricchita in BCAA (BCAAem) è in grado di migliorare molte patologie legate all’età, sia negli animali di laboratorio che nell’uomo. Tra queste la sarcopenia, l’IR, il T2DM e le disfunzioni cardiovascolari. Inoltre è noto che i BCAA sono in grado di attivare mTORC1 (una proteina chinasi inibita della rapamicina) e che la rapamicina inibisce PGC-1α e la mitocondriogenesi. In altre parole i BCAA sono in grado di attivare vie di segnale intracellulari coinvolte nel mantenimento della biogenesi e della funzione ossidativa mitocondriale. Recentemente, abbiamo dimostrato che la supplementazione con BCAAem in topi maschi normopeso aumenta l’aspettativa di vita media del 12%, senza modificazioni significative del consumo di cibo e del peso corporeo (4). Questo era accompagnato da aumento della mitocondriogenesi e dell’espressione di SIRT1 nei nei miociti primari cardiaci e scheletrici, così come nel tessuto muscolare cardiaco e scheletrico dei topi anziani (4). Più recenti studi sembrano dimostrare che la supplementazione con aminoacidi sia in grado di modulare l’espressione di geni coinvolti nel controllo del metabolismo energetico neuronale. Questo apre nuove prospettive interpretative e, potenzialmente, terapeutiche.
Bibliografia.
1. Nisoli et al. (2003) “Mitochondrial biogenesis in mammals: the role of endogenous nitric oxide” Science, 299, pp. 866-869
2. Valerio et al. (2006) “TNF-a downregulates eNOS expression and mitochondrial biogenesis in fat and muscle of obese rodents” J Clin Invest 116, pp. 2791-2798
3. Nisoli et al. (2005) “Calorie restriction promotes mitochondrial biogenesis by inducing the expression of eNOS” Science, 310, pp. 314-317
4. D’Antona et al. (2010) “Branched-chain amino acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mitochondrial biogenesis in middle-aged mice” Cell Metab 12, pp. 362-372
Il Biologo molecolare. Controllo neuropeptidergico della bioenergetica neuronale. Rilevanza nella clinica del controllo del peso.
Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica, Università degli Studid di Milano, Centro di Studio e Ricerca sull’Obesità
Nisoli E
Premesse. L’accumulo di conoscenze sui processi centrali e periferici coinvolti nel controllo del peso ha contribuito, negli ultimi venti anni, a proporre nuove ipotesi patogenetiche per le malattie del comportamento alimentare, soprattutto per l’obesità complicata o sindrome metabolica. Negli anno ’40, lesioni sperimentali rivelarono l’importanaza delle strutture ipotalamiche mediale e laterale. Negli anni ’80 e ’90, numerosi neuropeptidi e ormoni periferici vennero identificati come critici per un appropriato comportamento alimentare, per una corretta spesa energetica e, quindi, per l’omeostasi del peso. Negli anni 2000, le analisi metaboliche di topi geneticamete ingegnierizzati con mutazioni limitate solo a gruppi ristretti di neuroni o in tessuti specifici hanno fatto avanzare notevolmente le nostre conoscenze di base sui circuiti centrali e periferici tramite cui i neuroni controllano il bilancio energetico e come questi comunichino con i tessuti periferici, in uno scambio continuo di informazioni a feed-back.
La sindrome metabolica e il processo di invecchiamento. Le caratteristiche cliniche della sindrome richiamano le patologie legate all’invecchiamento, suggerendo che processi molecolari comuni possano giocare ruoli importanti nel loro sviluppo. A causa delle complesse basi molecolari della sindrome e delle patologie dell’invecchiamento, la terapia é una sfida difficile da affrontare e che attualmente si basa sull’utilizzo di molti principi attivi somministrati contemporaneamente (anti-diabetici, anti-ipertensivi, farmaci per il controllo della dislipidemia, anti-trombotici, ecc.). Questo comporta un aumentato rischio di interazioni avverse tra i diversi farmaci utilizzati. L’identificazione di un meccanismo fisiopatologico comune ai molteplici quadri clinici della sindrome metabolica e delle malattie legate all’invecchaimento offrirebbe un importante target farmacologico.
La bioenergetica e il difetto di funzionalità mitocondriale nelle patologie del controllo del peso. Evidenze sempre più numerose dimostrano che esiste una correlazione tra l’accumulo di grasso viscerale ed ectopico e l’invecchiamento, da una parte, e la diminuzione della funzionalità mitocondriale in diversi modelli animali dall’altra. Studi condotti nei nostri laboratori hanno dimostrato che la biogenesi e la funzione mitocondriale sono indotte dall’ossido nitrico (NO) prodotto dall’enzima ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) (1). In seguito, abbiamo riscontrato che modelli animali di sindrome metabolica presentano una ridotta mitocondriogenesi eNOS-dipendente e un deficit nella produzione di ATP nel tessuto adiposo e muscolare (2). Studi condotti nei pazienti rafforzano l’evidenza che una disfunzione mitocondriale giochi un ruolo significativo nella fisiopatologia della sindrome metabolica.
La restrizione calorica e la bioenergetica cellulare. Una strategia per contrastare l’insorgenza delle malattie associate all’invecchiamento è la restrizione calorica (CR), da tempo nota per prolungare la durata della vita in diverse specie animali. L’obiettivo principale in quest’area di ricerca è lo studio dei meccanismi intracellulari che mediano gli effetti della CR con lo scopo di disegnare i cosiddetti “CR-mimetici”, cioè farmaci finalizzati ad ottenere i benefici effetti della CR in termini di longevità e salute. Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che la CR induce l’espressione di eNOS e che la conseguente aumentata produzione di NO attiva la mitocondriogenesi in diversi tessuti (3). Scopo delle nostre indagini, dunque, è identificare molecole in grado di indurre, in maniera eNOS-dipendente, la genesi di mitocondri funzionanti nei tessuti metabolicamente attivi.
Gli aminoacidi e la bioenergetica cellulare. È noto che gli aminoacidi essenziali e, in particolare, quelli a catena ramificata (BCAA), hanno effetti salutari sia negli animali che nell’uomo. Recenti studi hanno, infatti, dimostrato che la supplementazione dietetica con una miscela di aminoacidi arricchita in BCAA (BCAAem) è in grado di migliorare molte patologie legate all’età, sia negli animali di laboratorio che nell’uomo. Tra queste la sarcopenia, l’IR, il T2DM e le disfunzioni cardiovascolari. Inoltre è noto che i BCAA sono in grado di attivare mTORC1 (una proteina chinasi inibita della rapamicina) e che la rapamicina inibisce PGC-1α e la mitocondriogenesi. In altre parole i BCAA sono in grado di attivare vie di segnale intracellulari coinvolte nel mantenimento della biogenesi e della funzione ossidativa mitocondriale. Recentemente, abbiamo dimostrato che la supplementazione con BCAAem in topi maschi normopeso aumenta l’aspettativa di vita media del 12%, senza modificazioni significative del consumo di cibo e del peso corporeo (4). Questo era accompagnato da aumento della mitocondriogenesi e dell’espressione di SIRT1 nei nei miociti primari cardiaci e scheletrici, così come nel tessuto muscolare cardiaco e scheletrico dei topi anziani (4). Più recenti studi sembrano dimostrare che la supplementazione con aminoacidi sia in grado di modulare l’espressione di geni coinvolti nel controllo del metabolismo energetico neuronale. Questo apre nuove prospettive interpretative e, potenzialmente, terapeutiche.
Bibliografia.
1. Nisoli et al. (2003) “Mitochondrial biogenesis in mammals: the role of endogenous nitric oxide” Science, 299, pp. 866-869
2. Valerio et al. (2006) “TNF-a downregulates eNOS expression and mitochondrial biogenesis in fat and muscle of obese rodents” J Clin Invest 116, pp. 2791-2798
3. Nisoli et al. (2005) “Calorie restriction promotes mitochondrial biogenesis by inducing the expression of eNOS” Science, 310, pp. 314-317
4. D’Antona et al. (2010) “Branched-chain amino acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mitochondrial biogenesis in middle-aged mice” Cell Metab 12, pp. 362-372